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 本刊论文 |
| 八角莲的毒理学研究现状 |
| 作者：徐祥，杨杰 时间：2016/09/15 点击：743 |
【摘要】八角莲别名鬼臼、江边一碗水等,系小檗科八角莲属(Dysosma)多种植物的根茎，具有多方面的药理活性，民间及临床应用十分广泛。但其治疗剂量及中毒剂量较接近，常有误服八角莲中毒致死的案例报道。本文通过复习文献，从植物来源及鉴别、化学成分、毒理作用、中毒症状等方面，对八角莲的研究现状进行综述。
论文关键词：八角莲,毒理学,综述
八角莲，别名鬼臼、八角七、独脚莲、江边一碗水等,系小檗科八角莲属植物八角莲Dysosma versipellis(Hance)M.Cheng ex Ying、六角莲Dysosma pleiantha (Hance)Woods和川八角莲Dysosma veitchii(Hemsl.et Wils.)Fu ex Ying 等的根茎[1]。《中国植物志》记载，八角莲属包括九个种和一个变种。其中有药用植物8种，其根和茎均可作为八角莲药材使用，属国家三级保护植物，广泛分布于江西、湖北、湖南、河南、贵州、广西、安徽等省份[2]。八角莲以鬼臼之名始载于《神农本草经》：“味辛温、主杀毒鬼、注精物、辟恶气不祥、逐邪气解百毒…。”陶弘景云：“鬼臼，如射干，九臼相连，有毛者良。一名九臼，生山谷。”在形态方面，《新修本草》日：“鬼臼，叶如蓖麻，重楼辈，生一茎，茎端一叶，亦有两者。”。八角莲是我国传统的民间常用药之一，具有清热解毒、祛痰散结的功效，常用其治疗跌打损伤、风湿关节炎等，一般只外用，不内服[3]。临床上常用来治疗毒蛇咬伤、跌打肿痛、皮肤疣、乳腺癌、食道癌等疾病[4,5]。
一．来源及生物学特性
1.分布八角莲属植物分布于北纬23°-32°，东经94°-103°，海拔300-3500米的区域内，产于我国浙江、安徽、江西等省。八角莲属植物虽然分布较广，但由于自然灾害与人为因素的破坏，使得八角莲属的资源量十分有限。张虹[6]对四川八角莲属进行了野外调查及标本鉴定得知四川现有八角莲属植物6种，占该属植物种类的86%。吕哗[7]等对鄂西地区各县、市的八角莲属资源调查时经常跑一天不见一株八角莲，即使见到大多数也为独立株，不成群。近年来，杨得坡[8]等对江西、湖北、湖南、河南、贵州、四川的八角莲属植物的分布状况和资源进行了调查，基本摸清了八角莲属植物资源急剧减少的现状和该属植物由原来的居群变为现在的零星分布。
2.生物学特性八角莲属植物为多年生草本，根状茎粗壮具结节，横生，密生细长须根，茎直立，不分枝。茎生叶1-2片，生于茎端，盾状着生，常有3-9浅裂，裂片宽三角状卵圆形。边缘有针状细齿，花朵排列成伞形花序，着生于近叶柄顶部离叶基不远。花两性下垂，花红色，花梗细长，下弯，萼片6，外疏生柔毛，花瓣6，雄蕊，子房上位1室，柱头大，盾状。浆果卵形或椭圆形，紫黑色。花期5-6月，果期7-8月。
二．化学成分研究
近几十年国内外学者对八角莲属植物的成分进行了比较系统的研究，八角莲属植物的化学成分复杂[9]：1.木脂素：木脂素根据其结构分为两种结构类型：(1)4-苯基四氢萘丁内酯类：鬼臼毒素(podophyllotoxin)、鬼臼毒酮(podophyllotoxone)、去氧鬼臼毒素(deoxypodophyllotoxin)等。(2)4-苯基萘丁内酯类：山荷叶素(diphyllin)、去氢鬼臼毒素(dehydropodophyllotoxin)等。2.黄酮醇类化合物：目前从八角莲属植物中分得两个黄酮醇类化合物，分别是山奈酚(kaempferol)和斛皮素(quercetin)。3.挥发油成分：倪士峰等[10]从八角莲的地上部分，通过水蒸气蒸馏法提取挥发油，共得到58个组分，鉴定了28个化学成分。八角莲挥发油中，含量在2％以上的被鉴定组份包括：3，7-二甲基-1，6-辛二烯-3-醇(17.783％)，2-(4-甲基-3-环己烯-l-基)丙-2-醇(6.669％)，(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯-l-醇(5.129％)，4-(2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮(3.080％)(R)-5，6，7，7a-四氢-4 ,4，7a-三甲基-2(4H)-苯并呋喃酮(9.381％)，丙基柏木醚(3.936％)，2，6-甲氧基苯甲醛-氨基甲酰腙(2.809％)，三十二烷(15.759％)，(Z)-2-(9-十八烯碳基氧代)乙醇(4.605％)等成分。4.其它化学成分：从该属植物中还分到β谷甾醇(β-sitosterol)、黄芪苷(astragalin)、异斛皮苷(isoquercitrin)等,另外还有11种人体必须的微量元素（铁、铜、锌、锰、铬、钼、钴、镍、锶、碘、硒)，其中锌的含量在这11种中的相对含量为82.4％，它与许多酶活性有关，与抗癌作用有关。八角莲属植物为我国特有属[11],其多种化学成分具有显著抗病毒、抗肿瘤活性。
八角莲属植物的主要成分之一鬼臼毒素是一种细胞毒[12,13]，既是主要的药用有效成分也是本属植物的质量指标。就目前来说，测定八角莲属有效成分的主要方法有薄层色谱法[14]、高效液相色谱法[15]等。
三．毒(药)理作用
1.对中枢神经系统作用：用鬼臼毒素注射液注入动物体内,能引起中枢神经系统抑制状态的表现:即抽搐,继而嗜睡、昏迷、瞳孔散大、呼吸麻痹、心脏停搏致死亡[16]。八角莲对整个中枢神经系统具有先兴奋后抑制作用，金钟大[17]等报道1例误饮八角莲药酒致中毒性脑病，其主要表现为弥漫性中枢神经系统毒性作用。龚勋[18]等报道了17例八角莲中毒患者神经系统损害的特点,表明八角莲对于周围神经系统会造成感觉、运动神经传导轻、中度减慢，远端潜伏期延长。波幅改变明星，部分未引出运动（神经）传导速度（MCV）。肌电图（EMG）阳性率高，多见自发电位；轻收缩运动单位电位（MUP）时限延长，部分未见MUP；重收缩时MUP募集差，受损神经支配肌肉多为单纯相。受损部位肌肉萎缩明显，肌力下降、腱反射减弱或消失,说明病变神经以轴索损伤为主，脱髓鞘损伤较轻，感觉神经受损较运动神经受损明显。
2.对心血管系统作用：从八角莲中提出的结晶性成分作动物实验:对离体蛙心有兴奋作用,而停止于收缩状态。对兔耳血管有扩张作用。对蛙后肢血管、家兔小肠及肾血管有轻度收缩作用[16]。陈玉婷[19]曾报道1例八角莲中毒致房颤、凝血障碍死亡，该例临床特征为明显心脏毒性，先呈快速性房颤、急性左心衰，后心跳骤停，与脑疝及高钾血症有关。
3.对胃肠道作用：若将全草中提取的鬼臼脂素给猫灌服能刺激胃肠道蠕动增强反应,引起呕吐、腹泻,甚至血便,导致严重衰竭性虚脱死亡[16]。
4.细胞毒性：①鬼臼毒素能抑制细胞微管聚合，从而影响微小管装配，使细胞分裂停止在中期，阻止有丝分裂。②鬼臼毒素是特异性细胞周期毒性药物，分别作用于细胞周期G2和S期，抑制拓扑异构酶Ⅱ活性，形成稳定的DNA-拓扑异构酶Ⅱ-药物分子复合物，造成DNA双链或单链的断裂，导致DNA异常重组③抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤等各类核苷的摄取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成[12,13]。
5.抗病毒作用：体外抗病毒试验表明八角莲水溶液、山柰酚、苦鬼臼毒素对CBV、HSV-1病毒均有抑制作用,异槲皮苷对 HSV-1病毒有抑制。其中苦鬼臼毒素抗 HSV21的CPEI50为0.0005mg/L,是很有效的抗DNA 病毒单体[20]。八角莲和秕鳞八角莲的甲醇提取物对 HSV21病毒均有较好的抑制作用[21]。
6.抗肿瘤作用：其抗癌活性的物质基础是芳基四氢萘内酯类木脂素,即鬼臼毒素类。秕鳞八角莲的乙醇提取物及鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素单体对小鼠移植性肝癌(HepA)和小鼠艾氏腹水癌(EAC)均有一定的抑制作用,且乙醇提取物对小鼠移植性肝癌的抑制作用明显好于单体化合物[22]。经P388细胞抑制实验表明,鬼臼毒酮,4’-去甲基鬼臼毒酮、苦鬼臼毒素和4’-去甲基鬼臼毒素都有强烈的抑制P388淋巴白血病细胞的作用[23,24]。
四．中毒症状
轻度八角莲中毒表现为唇麻、头晕、恶心、呕吐腹痛、解水样便等症状。重度中毒先有消化症状，随即出现头晕、嗜睡、昏迷、神志不清、瞳孔缩小等脑神经系统症状，口舌抽搐、口唇发绀、眼球结合膜水肿、舌及口腔黏膜溃疡、肺底有少许湿性锣音，后发展为多脏器功能衰竭，呼吸循环功能衰竭，各种反射消失，甚至心跳停止死亡[25]。曾有报道因口服八角莲煎剂过量中毒致多脏器功能衰竭，且难以逆转；以及误饮八角莲水煎剂致严重胃肠道症状、肝功能损坏、神经系统、血液系统、循环系统等多系统功能衰竭致死的案例[26]。
五．病理改变
国外动物实验：腹腔注射10或15mg/kg八角莲主要生物活性成分—鬼臼毒素于成年雄性沙田鼠，均出现明显的神经系统中毒表现，病理学显示：脊髓后柱神经元内尼氏体减少，且中毒后病变时间持续较长周围神经纤维轴索受损严重；脊髓前柱运动神经元水肿，无坏死[27]。其结果表明八角莲中毒不仅导致神经元细胞代谢障碍，且神经细胞核周合成可溶性轴浆、微管、神经丝的能力下降及由此所致轴浆转运动力能力的改变加重了轴索变性的程度[28]
六．展望
八角莲极具药用价值，因其不少化学成份在抗病毒、抗肿瘤方面效果显著，但其治疗量与中毒量接近，所以涉及八角莲中毒甚至致死的案例屡有报道，但其急、慢性中毒的病理变化及机制等尚未明确，而这些问题的研究对于八角莲中毒的鉴定具有很大的参考价值,因此可进行该方面的研究工作，为八角莲中毒的鉴定提供科学依据，为临床安全合理用药提供参考。 |
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